pd1使用(PD)
1.PD
PD-1/PD-L1免疫療法最全應(yīng)用總結(jié) 近年來免疫檢查點抑制劑如：PD-1/PD-L1單抗在癌癥治療領(lǐng)域異軍突起。
雖然還未在國內(nèi)上市，已有許多患者和專家在腫瘤治療中使用。我們通過收集國內(nèi)外臨床研究報告，專家訪談，幫助大家了解PD-1/PD-L1單抗怎么用？需要注意什么？療效如何？如何評價療效？會不會耐藥？等等熱點問題，這篇文章一一為您找到答案。
No.1 Q:PD-1/PD-L1單抗是什么藥物？A:PD-1/PD-L1單抗屬于免疫檢測點抑制劑，是一種抗體類的腫瘤免疫藥物。它的機制是增強體內(nèi)免疫細胞 T 細胞對腫瘤細胞的識別，從而達到殺滅腫瘤的作用。
可以說，該藥物是通過增強我們自身的免疫力去殺傷腫瘤細胞。目前國外批準(zhǔn)上市的藥物有五種，使用最普遍的有三種藥物：PD-1單抗opdivo（納武單抗）和keytruda（帕姆單抗）以及PD-L1單抗Tecentriq（阿特朱單抗）。
這三種藥物被廣泛用于多個癌種，目前美國 FDA 批準(zhǔn)的癌種覆蓋黑色素瘤、肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌，但在更多其他癌種都已開展臨床試驗，也取得了不錯療效。No.2 Q：目前PD-1/PD-L1單抗可用于哪些腫瘤的治療？A:FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抗體適用于惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌和尿路上皮癌。
國內(nèi)使用最多的是肺癌，占39.3%；其次是肝癌，占所有患者的10.7%；之后是黑色素瘤7.1%，腎癌8.0%，腸癌4.5%。還有其他癌種包括胃癌、淋巴瘤、肉瘤等占30.4%。
No.3 Q:PD-1/PD-L1單抗如何注射？需要注意哪些事項？A:Opdivo、Keytruda、Tecentriq均為靜脈輸注，但具體輸注要求略有不同：（1） Opdivo用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖稀釋，濃度不超過1mg/mL-10mg/ mL。小心溶解，勿劇烈搖晃。
輸液時間超過60min即可。（2） Keytruda用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖稀釋，濃度不超過1mg/mL-10mg /mL。
小心溶解，勿劇烈搖晃。輸液時間超過30min即可。
（3） Tecentriq用250mL 0.9%氯化鈉注射液。小心溶解，勿劇烈搖晃。
第一次輸液時間超過60min，如果耐受，以后每次輸液時間超過30min即可。在注射的過程中監(jiān)測生命體征，如有不適視具體情況減慢滴速或中斷注射。
No.4 Q:PD-1/PD-L1單抗一般多長時間起效？如果有效，需要一直持續(xù)應(yīng)用嗎？能否停藥？A：腫瘤免疫類藥物，是通過增強免疫細胞殺傷腫瘤細胞的間接作用治療疾病的，所以與傳統(tǒng)的靶向藥相比起效慢些。鑒于免疫治療起效時間可能在首次用藥的3個月之后，因此一些免疫治療的臨床試驗要求患者預(yù)計生存時間超過12周的條件下才考慮可以入組。
NCCN指南里推薦PS評分≤2分的患者應(yīng)用免疫治療。依據(jù)目前已有的經(jīng)驗，推薦患者如果治療有效則長期使用。
直到疾病進展，再更換其他治療方案。有部分患者，在治療一段時間后達到了 CR（疾病完全緩解），并且持續(xù)很長一段時間，醫(yī)生有的時候也會考慮停藥。
有研究表明，PD-1/PD-L1通路是具有免疫導(dǎo)向作用的。免疫檢查點抑制劑可以把整個免疫反應(yīng)的方向轉(zhuǎn)型，消除抑制從而指向清除腫瘤的方向。
科學(xué)家正在開發(fā)一套可以充分評估療效的評價指標(biāo)，通過確定患者的免疫反應(yīng)方向是否發(fā)生了改變，來指導(dǎo)免疫藥物使用。No.5 Q：如果患者已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，還可以應(yīng)用PD-1/PD-L1單抗嗎？A：許多藥物不能通過血腦屏障因此對腦轉(zhuǎn)移療效欠佳，但是有實驗證明PD-1抗體和放療聯(lián)合應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移的患者，也有喜人臨床成果。
去年一項納入了26名惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的患者臨床研究顯示，同時使用放療和PD-1抗體，腦部腫瘤1年的控制率在85%，且聯(lián)合治療的安全性很好，只有1例患者出現(xiàn)了2級的頭痛。No.6 Q:PD-1/PD-L1免疫療法可以和靶向治療、化療聯(lián)用嗎？A：目前PD-1/PD-L1免疫療法只被批準(zhǔn)單藥應(yīng)用或與同是免疫藥物的CTLA-4聯(lián)合應(yīng)用。
與其他治療聯(lián)合使用的研究很多，（1）聯(lián)合化療：Keytruda聯(lián)合AC（培美曲塞+鉑類）化療方案已獲得FDA批準(zhǔn)晚期NSCLC的一線治療，有效率55%，疾病控制率88%。在結(jié)腸癌治療領(lǐng)域，Tecentriq聯(lián)合考比替尼現(xiàn)在已經(jīng)顯示出了良好的療效和耐受性。
（2）聯(lián)合放療：有研究表明放療可以逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥現(xiàn)象，但沒有明確的試驗結(jié)果。（3）聯(lián)合靶向藥物：很多小宗研究嘗試免疫治療與卡博替尼、樂伐替尼、阿昔替尼聯(lián)合，疾病控制率都在80%以上。
（4）聯(lián)合貝伐單抗：Tecentriq聯(lián)合貝伐單抗治療MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性）結(jié)直腸癌疾病控制率達到90%。No.7 Q:PD-1/PD-L1單抗有什么不良反應(yīng)嗎？A：從整體人群來看，免疫藥物的副反應(yīng)無論在發(fā)生比例還是強度上都比化療要低，主要的不良反應(yīng)包括疲乏、皮疹、肌痛、瘙癢等，但也存在個體差異。
有國外研究表明：極少數(shù)使用PD1/PD-L1單抗的患者可能出現(xiàn)自身免疫性疾病如自身免疫性肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、甲狀腺炎等，一般情況下會在使用6-8周時出現(xiàn)，當(dāng)然也存在個體差異。如果患者有間質(zhì)性肺病或有間質(zhì)性肺病歷史，有自身免疫性疾病或復(fù)發(fā)性自體免疫疾病歷史，一定要慎重選擇是否使用藥品。
PD-1抗體使用之后可能造成肺炎加重，容易出現(xiàn)意外。如果患者肝功能轉(zhuǎn)氨酶超過最高值2.5。
2.使用PD1抗體前要注意哪些?
. 這 個藥 是 新 藥 ，還 是 要 多 聽 聽 醫(yī) 生 意 見 看 能 不 能用 ， 了 解 下 用 藥 注 意 事 項 。
通 過 出 國 就 醫(yī)“ 杭 州 五 舟 ” 買 過 默 沙 東 公 司 的 P D 1 。 他 們 給我 安 排 了 香 港 醫(yī) 生的 遠 程 會 診 ， 確 認 我可 以 用 這 個 藥 之 后給 我 開 了 處 方 。
之 后 有專 門 的 醫(yī) 學(xué) 顧 問 把 藥 直接 送 到 我 家 里 ， 還 指 導(dǎo) 我怎 么 用 這 個 藥 。 現(xiàn) 在我 的 情 況 已 經(jīng) 比 較 穩(wěn) 定了 ， 如 果 你 需 要 這 個 藥的 話 可 以 聯(lián) 系 下 “ 杭 州五 舟 ” 杭 州 五 舟 t e l:( 4 0 0 —— 1 5 0—— 8 0 8 9 ) . . . . . . . . . . . . . . 。
.. 。
.. 這首詩也是寫畫馬的，并直接送給畫家曹霸。
它著重寫了畫家的身世、經(jīng)歷，類似一首小敘事詩。全詩以畫家承皇帝的寵愛命再繪凌煙閣功臣像和玉花驄馬為中心，極狀了曹霸當(dāng)時畫名的顯赫，因而更襯出晚景的凄涼。
這時候詩人也飽經(jīng)滄桑，生活貧困，在感情上更能和曹霸互相理解。全詩寫得錯綜多變，敘事抒情，跌宕有致，在藝術(shù)上很成功。
曹霸是盛唐著名畫馬大師，安史之亂后，潦倒漂泊。唐代宗廣德二年（764），杜甫和他在成都相識，十分同情他的遭遇，寫下這首《丹青引》。
詩起筆洗煉，蒼涼。先說曹霸是魏武帝曹操之后，如今削籍，淪為尋常百姓。
然后宕開一筆，頌揚曹霸祖先，曹操稱雄中原的業(yè)績雖成往史；但其詩歌的藝術(shù)造詣高超，辭采美妙，流風(fēng)余韻，至今猶存。開頭四句，抑揚起伏，跌宕多姿，大氣包舉，統(tǒng)攝全篇。
清詩人王士禛十分贊賞，稱為“工于發(fā)端”（《漁洋詩話》卷中）。 接著寫曹霸在書畫上的師承淵源，進取精神，刻苦態(tài)度和高尚情操。
曹霸最初學(xué)東晉衛(wèi)夫人的書法，寫得一手好字，只恨不能超過王羲之。他一生沉浸在繪畫藝術(shù)之中而不知老之將至，情操高尚，不慕榮利，把功名富貴看得如天上浮云一般淡薄。
詩人筆姿靈活，“學(xué)書”二句只是陪筆，故意一放；“丹青”二句點題，才是正意所在，寫得主次分明，抑揚頓挫，錯落有致。 “開元”以下八句，轉(zhuǎn)入主題，高度贊揚曹霸在人物畫上的輝煌成就。
開元年間，曹霸應(yīng)詔去見唐玄宗，有幸屢次登上南薰殿。凌煙閣上的功臣像，因年久褪色，曹霸奉命重繪。
他以生花妙筆畫得栩栩如生。文臣頭戴朝冠，武將腰插大竿長箭。
褒國公段志玄、鄂國公尉遲敬德，毛發(fā)飛動，神采奕奕，仿佛呼之欲出，要奔赴沙場鏖戰(zhàn)一番似的。曹霸的肖像畫，形神兼?zhèn)?，氣韻生動，表現(xiàn)了高超的技藝。
詩人一層層寫來，在這里，畫人仍是襯筆，畫馬才是重點所在。“先帝”以下八句，詩人細膩地描寫了畫玉花驄的過程。
唐玄宗的御馬玉花驄，眾多畫師都描摹過，各各不同，無一肖似逼真。有一天，玉花驄牽至閶闔宮的赤色臺階前，揚首卓立，神氣軒昂。
玄宗即命曹霸展開白絹當(dāng)場寫生。作畫前曹霸先巧妙運思，然后淋漓盡致地落筆揮灑，須臾之間，一氣呵成。
那畫馬神奇雄峻，好象從宮門騰躍而出的飛龍，一切凡馬在此馬前都不免相形失色。詩人先用“生長風(fēng)”形容真馬的雄駿神氣，作為畫馬的有力陪襯，再用眾畫工的凡馬來烘托畫師的“真龍”，著意描摹曹霸畫馬的神妙，這一段文字傾注了熱烈贊美之情，筆墨酣暢，精彩之極。
“玉花”以下八句，詩人進而形容畫馬的藝術(shù)魅力。 榻上放著畫馬玉花驄，乍一看，似和殿前真馬兩兩相對，昂首屹立。
詩人把畫馬與真馬合寫，實在高妙，不著一“肖”字，卻極為生動地寫出了畫馬的逼真?zhèn)魃瘢钊苏婕倌?。玄宗看到畫馬神態(tài)軒昂，十分高興，含笑催促侍從，趕快賜金獎賞。
掌管朝廷車馬的官員和養(yǎng)馬人都不勝感慨，悵然若失。杜甫以玄宗、太仆和圉人的不同反應(yīng)渲染出曹霸畫技的高妙超群。
隨后又用他的弟子、也以畫馬有名的韓干來作反襯。 詩人用前后對比的手法，以濃墨彩筆鋪敘曹霸過去在宮廷作畫的盛況；最后八句，又以蒼涼的筆調(diào)描寫曹霸如今流入民間的落泊境況。
“將軍善畫蓋有神”句，總收上文，點明曹霸畫藝的精湛絕倫。他不輕易為人畫像。
可是，在戰(zhàn)亂的動蕩歲月里，一代畫馬宗師，流落飄泊，竟不得不靠賣畫為生，甚至屢屢為尋常過路行人畫像了。曹霸走投無路，遭到流俗的輕視，生活如此窮苦，世上沒有比他更貧困的了。
畫家的辛酸境遇和杜甫的坎坷蹭蹬又何其相似！詩人內(nèi)心不禁引起共鳴，感慨萬分：自古負有盛名、成就杰出的藝術(shù)家，往往時運不濟，困頓纏身，郁郁不得志！詩的結(jié)句，推開一層講，以此寬解曹霸，同時也聊以自慰，飽含對封建社會世態(tài)炎涼的憤慨。 這首詩在章法上錯綜絕妙，詩中賓主分明，對比強烈。
如學(xué)書與學(xué)畫，畫人與畫馬，真馬與畫馬，凡馬與“真龍”，畫工與曹霸，韓干與曹霸，昔日之盛與今日之衰等等。前者為賓，是綠葉，后者為主，是紅花。
綠葉扶紅花，烘托映襯，紅花見得更為突出而鮮明。在詩情發(fā)展上，抑揚起伏，波瀾層出。
前四句寫曹霸的身世，包含兩層抑揚，搖曳多姿?！爸磷鸷Υ哔n金”句，將全詩推向高潮，一起后緊跟著一跌，與末段“途窮反遭俗眼白”，又形成尖銳的對比。
詩的結(jié)構(gòu)，一抑一揚地波浪式展開，最后以抑的沉郁調(diào)子結(jié)束，顯得錯綜變化而又多樣統(tǒng)一。在結(jié)構(gòu)上，前后呼應(yīng)，。
3.有人說國產(chǎn)pd1副作用驚人,這么說的道理是什么,難道是對身體的傷
一般而言，免疫治療相關(guān)的毒副作用相對發(fā)生比較早，大多數(shù)在PD1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療開始后的數(shù)周或3個月內(nèi)出現(xiàn)，如果診斷及時，大多數(shù)不良反應(yīng)是完全可逆的。
常見不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)，主要是黏膜炎、皮疹，皮膚不良事件是最常見的，并且在治療的早期出現(xiàn)，在這期間，可以讓參百益輔助，能緩解副作用同時提高免疫力。還有內(nèi)分泌異常包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、垂體功能減退等；肺部一些非特異性的肺炎、呼吸衰竭還是發(fā)生的比較少；還有消化道、神經(jīng)、肝臟都是一些非特異性比較輕癥的反應(yīng)，都通過相應(yīng)地及時診斷，相應(yīng)地對癥處理即可，如果發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，就需要找專科醫(yī)生予以指導(dǎo)，是否要停藥和減量。
PD1抗癌藥通過激活患者自身免疫功能殺死癌細胞，是繼化療、放療之后使用比較廣泛的一類藥物，大部分患者表示PD1療效較好、副作用相對較低。PD1藥物是通過幫助T淋巴細胞及時識別癌細胞，從而活化免疫系統(tǒng)“消滅”癌細胞。因此屬于廣譜性藥物，一個藥物可治療多種癌癥，在臨床上使用比較廣泛。
不管是什么藥，療效還是因人而異，與患者的身體狀況、治療開始的時間等都有關(guān)系。一般來說，在自身免疫系統(tǒng)還比較好的情況下盡早使用，效果可能會更好。值得一提的是，免疫治療有“拖尾效應(yīng)”，也就是獲益的患者可以持續(xù)從免疫治療中獲得穩(wěn)定的療效，這是免疫治療與化療及靶向治療最大的區(qū)別。不管是什么藥，效果都因人而異，謹遵醫(yī)囑吧，治療期間可以向醫(yī)生咨詢PD1的相關(guān)情況。
