綜述論文開題報告
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綜述題目：心肌炎的診斷與治療
[摘要]心肌炎是指心肌的局限性或彌漫性的炎性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的疾病。近年來隨著對心肌炎動物模型試驗研究及患者臨床數(shù)據(jù)研究的不斷深入，在心肌炎診治中出現(xiàn)一些新進展。本文就近幾年兒童病毒性心肌炎的診斷與治療作一綜述。
[關(guān)鍵詞]心肌炎;心血管疾病;診斷與治療。
心肌炎(Myocarditis, MC)的患者臨床表現(xiàn)多樣，可以從無癥狀至出現(xiàn)嚴重的心律失常、急性心功能不全、心源性休克甚至死亡。心內(nèi)膜下心肌組織活檢(Endomyocardial biopsy, EMB)是心肌炎確診的“金標準”,但由于其在臨床難于普及，而缺乏其他特異性的診斷方式，同時心肌炎的治療亦缺少臨床實踐指南，故在臨床診治中一直存在爭議性的問題。
1.定義。
心肌炎是指心肌的局限性或者彌漫性的炎性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的疾病。根據(jù)已確定的Dallas標準，心肌內(nèi)浸潤的組織性證據(jù)為心肌炎性細胞浸潤，并伴有心肌細胞變性和壞死[1].1991年Lieberman根據(jù)心肌活檢的組織學改變與臨床表現(xiàn)，將心肌炎分為暴發(fā)性心肌炎、急性心肌炎、慢性活動性心肌炎和慢性遷延性心肌炎[2].
2.病因。
心肌炎病因包括以下方面：1.感染性因素包括細菌、真菌、原蟲、寄生蟲、螺旋體、立克次體及病毒。2.非感染性因素：①免疫介導性疾病;②中毒性(藥物、物理損傷等)。其中最常見的病因為病毒感染，其他因素少見。
3.臨床表現(xiàn)。
心肌炎患者臨床表現(xiàn)各異，其表現(xiàn)主要取決于MC病變的廣泛程度和嚴重程度，少數(shù)患者可完全無癥狀，輕者可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、腹灣等非特異性癥狀，重者可以表現(xiàn)嚴重的心律失常、心功能不全甚至死亡。因而，單單依靠臨床癥狀來診斷MC的可能性較低。根據(jù)臨床表現(xiàn)類型分型，MC分為輕型、亞臨床型、隱匿進展型、急性擴張型心肌病型、房室傳導阻滯型、酷似心肌梗塞型及猝死型。
AFM指發(fā)病前2周內(nèi)有前驅(qū)感染癥狀，病情急劇進展惡化，出現(xiàn)嚴重血流動力學障礙，需要血管收縮藥物或機械輔助的血液循環(huán)支持?.
4.診斷。
目前國際上無統(tǒng)一的標準，多采用結(jié)合臨床、實驗室檢查和其他相關(guān)輔助檢查結(jié)合來確診心肌炎。1996年WHO及ISFC定義為心肌炎為心肌的炎性病變⑷：EMB免疫組織學標準為炎性細胞浸潤>14個細胞? mm-2.2013年歐洲心臟病年會(ESC)首次提出臨床擬診心肌炎的標準：(1)臨床表現(xiàn)：①急性胸痛;②數(shù)天至3個月新發(fā)生的心衰或心衰癥狀;③心悸，無明顯誘因的心律失常、暈厥或心源性猝死;④不能解釋的心源性休克;(2)輔助檢查：①心電圖改變：ST-T改變、房室傳導阻滯、異常Q波、室上性心動過速等;②心肌損傷標志物：肌韓蛋白I或T升高;③影像學檢查(超聲心動圖或CMR)示心臟結(jié)構(gòu)和功能異常;④CMR證實心肌組織學的特征：T2加權(quán)像示心肌水腫和(或)LGE呈強化信號。疑似心肌炎的診斷標準：有>1個臨床表現(xiàn)并有輔助檢查項輔助檢查異常者;若無臨床癥狀，則需符合>2項輔助檢查異常者;同時均應排除其他疾病。目前國內(nèi)使用的為1999年制訂的VMC診斷的修訂標準[5].心肌損傷標志物、心電圖、超聲心動圖及心臟磁共振等為初步診斷提供依據(jù)。
4.1生物學標志物。
心肌損傷標志物(如肌韓蛋白I或肌韓蛋白T或肌酸激酶同工酶)雖缺乏特異性，但對MC的診斷其輔助作用。而在急性MC的患者中，高濃度的肌韓蛋白T水平對評估預后有重要價值，初始肌韓蛋白T處于高水平狀態(tài)提示患者預后較差[6].
據(jù)研究顯示，成人患者中肌韓蛋白I提示的特異度為89%,而敏感度只有34%[7];相比而言，在兒童中的敏感度及特異度均高，分別為敏感度71%,特異度83%[8].
近年來，研究數(shù)據(jù)顯示N端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)是重要德爾評定心功能狀態(tài)的敏感指標，血裝NT-pro BNP濃度越高提示心功能越差同時研究顯tj^MC的嚴重程度與心功能狀態(tài)呈負相關(guān)，NT-pro BNP是心肌炎患者評估預后及疾病危險分層的重要手段，并且影響MC的臨床治療方案決策的制定。
4.2病原學檢測。
外周血清病毒IgM及IgG抗體檢測、PCR檢測病毒RNA或DNA等多種方式，可結(jié)合臨床加以選擇。當出現(xiàn)心臟臨床癥狀并伴血清中病毒特異性IgG降低，IgM與IgA升高，提示VMC的可能性大[11].有研究報道，病毒感染與MC的不良預后相關(guān)[12].
4.3心電圖。
MC患者心電圖的表現(xiàn)不一，最常見的表現(xiàn)為ST段及(或)T波改變，也可表現(xiàn)為類似急性心梗樣ST-T改變及出現(xiàn)病理性Q波，也可出現(xiàn)嚴重的心律失常。左束支傳導阻滯或病理性Q波的出現(xiàn)與MC患者的高死亡率相關(guān)近來，對于MC患者中進行評估心電圖參數(shù)的預后價值。QTc間期延長(〉440ms)、異常的QRS電軸以及室性早搏與不良的臨床預后相關(guān)。因此，心電圖是MC患者的危險指數(shù)標示分層的簡單且有效的工具[15].
4.4超聲心動圖。
MC患者在經(jīng)胸超聲心動圖檢查(TTE)中可以無特征性的表現(xiàn)改變。但是TTE可評估MC患者的心腔解剖結(jié)構(gòu)、室壁運動及心室的功能。MC患者最常見的TTE表現(xiàn)為心腔的擴大、室壁厚度的增厚、心肌回聲的不均勻、心臟功能異常。其是鑒別有無其他病因(如瓣膜疾病、限制性心肌病等)誘發(fā)的心力衰竭的重要工具之一。有研究對TTE測量的參數(shù)與預后的關(guān)聯(lián)性進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎的患者在TTE中通常表現(xiàn)為心腔大小正常而由于急性心肌水腫造成的室間隔厚度增加，而急性心肌炎患者TTE表現(xiàn)為左室的擴大而室間隔的厚度正常4.5心臟磁共振。
心臟磁共振檢查(CMR)能全面的評價心臟的結(jié)構(gòu)與功能、心肌灌注和心肌細胞的活性。心肌炎癥的初始階段反應表現(xiàn)為心肌細胞的膜通透性增加，細胞內(nèi)及細胞間質(zhì)水腫，而磁共振檢查中T2加權(quán)像對組織水腫極為敏感，結(jié)果可見長T2信號現(xiàn)象中水腫組織與正常組織形成明顯對比，其呈現(xiàn)高信號，可作為確定MC處于急性期的常規(guī)手段[17].^皿(：患者出現(xiàn)延遲增強的組織學基礎(chǔ)是心肌細胞的水腫與壞死、淋巴細胞的浸潤及心肌纖維化。在非侵襲性檢查手段中，其敏感性及特異性均較高其原理是由于禮對比劑作為細胞外對比劑不能通過正常的細胞膜且在正常心肌的間質(zhì)組織中分布極少，MC造成心肌損傷時，心肌細胞的細胞膜破裂，因而禮對比劑可以通過受損的心肌細胞膜彌散進入心肌的細胞內(nèi)，再者心肌細胞間的間質(zhì)水腫及后期的心肌纖維化，導致細胞外的間隙增大，使局部對比劑出現(xiàn)濃聚，在延遲強化掃描時呈現(xiàn)高信號，從而與正常組織之間形成鮮明的對比美國JACC于2009年發(fā)表了關(guān)于CMR在MC中的應用的白皮書，提出了3條關(guān)于MC的診斷標準：(1)在T2加權(quán)像上，病變心肌信號的強度增高提示心肌的水腫;(2) T1加權(quán)像(禮對比劑)上病變心肌的早期增強顯影;(3)禮增強掃描時，病變心肌呈延遲強化信號。符合以上條件中兩條或者以上時可以診斷MC成立[22].其中第3條提出的存在心肌炎癥引起的心肌損傷或瘢痕形成。若僅條件中的一條或者患兒雖然均不符合條件，但患者臨床上有表現(xiàn)或其他證據(jù)十分疑似MC,應在患而初次檢查1-2周后，復查CMR,此外，MC診斷的次要證據(jù)為左心功能的衰竭、心包積液。
4.6心內(nèi)膜心肌組織活檢。
EMB是公認診斷MC的“金標準”.根據(jù)Dallas的病理組織學診斷標準，MC在形態(tài)學上定義為：炎性細胞浸潤，并伴有鄰近的心肌細胞壞死。臨界心肌炎則指心肌炎性細胞浸潤無心肌細胞損傷或壞死[23].EMB受不同患者之間活檢組織的高差異性及部分活檢組織不能檢測到非細胞炎癥過程的局限[24],因而免疫組織化學法有助于MC的診斷。根據(jù)WHO與國際心臟病學會和協(xié)會工作組對于心肌病的定義和分類，EMB免疫組化結(jié)果示局灶性或彌漫性單核細胞浸潤(包括T淋巴細胞及巨唾細胞，>14個細胞/mm2)時認為是炎癥過程，其中不包括HLAII類分子標志的增強表達[41.EMB同時可采用分子生物學PCR檢測方式對親心性病毒基因組進行檢測。由于受現(xiàn)有設(shè)備及臨床經(jīng)驗影響，EMB尚不能再臨床上廣泛開展。
但是，若由經(jīng)驗豐富的介入專家進行左室或右室的心內(nèi)膜組織活檢術(shù)，必然是相對安全的，其并發(fā)癥相對較少(<1%) t25].近來部分研究證實，EMB不僅具有診斷價值同時具有預后價值[26].
5.治療。
心肌炎患者應限制體力活動，尤其是急性心肌炎及暴發(fā)性心肌炎急性期時應臥床休息或限制體力活動至少6個月直至左室收縮功能恢復正常、心腔大小恢復至正常大小及無出現(xiàn)心律失常。目前MC的治療通常為輔助支持治療，主要是針對MC的臨床表現(xiàn)進行相關(guān)的處理。
5.1心力衰竭的治療。
可分為藥物及(或)機械輔助治療兩方面。根據(jù)現(xiàn)行心衰藥物治療方案[27],需依據(jù)NYHA功能分級應選用以下藥物：p受體阻斷劑、利尿劑、ACEI、ARB等。
地高辛的使用應十分慎重并且從小劑量的開始，目前有研究顯示高劑量的地高辛治療VMC的小鼠可增加該病的死亡率[28].
對于部分患者而言即使采用最佳的藥物治療但是病情仍繼續(xù)惡化的，選用機械循環(huán)輔助支持或體外循環(huán)膜氧合器治療為患者康復或心臟移植提供橋梁[29-30].
即使患者起病急驟或伴有嚴重的臨床表現(xiàn)時，經(jīng)積極規(guī)范治療，仍有良好的預后，其生存率可達60%-80%且心功能能恢復正常[32].
5.2心律失常的治療。
心律失常的治療由以下病因治療、藥物治療及非藥物治療三方面組成。對于無自覺癥狀且室性心律失常發(fā)生次數(shù)不多時，應積極治療心肌炎，可暫且不使用抗心律失常藥物。依據(jù)ACC/AHA及ESC于2006年頒布的指南[33],應對有癥狀的或持續(xù)發(fā)生的心律失常予以治療。對于患者有癥狀的臨床表現(xiàn)或持續(xù)發(fā)生的室性心律失常應積極治療，必要時使用胺碘酮。
5.3免疫調(diào)節(jié)劑的應用。
靜脈注射用的免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG)可以直接清除血漿的病毒，中和產(chǎn)生的抗體，從而減輕心肌的炎性反應，抑制病毒感染后損傷等作用，但在研究中，對于新發(fā)的`擴張型心肌病及心肌炎成人患者，IVIG的應用未發(fā)現(xiàn)有益處[34].兒童患者治療中研究顯示大劑量的免疫球蛋白應用可以使左室功能恢復并提高生存率[35_36].推薦建議兒童應用使用IVIG總量為SgAg-1,單劑24小時靜脈滴注;或200-40011^1^1 f1,總量仍為2g.kg-1.
5.4免疫抑制劑的應用。
目前心肌炎治療中免疫抑制劑的使用仍存在較大的爭議。不主張常規(guī)使用免疫抑制劑。近年來文獻與研究顯示，對重癥患者合并心源性休克，致死性心律失常(三度房室傳導阻滯、室性心動過速)及心肌活檢實慢性自身免疫性心肌炎性反應者，臨床上應該選用足量地、早期地使用應用糖皮質(zhì)激素[371.
5.5免疫吸附療法。
免疫吸附療法的目的是吸附血液中的炎癥因子及清除抗多種心肌細胞蛋白的抗心肌抗體。有證據(jù)顯示免疫吸附療法治療既能改善心功能，又能減少心肌炎性病變[38%.目前該療法仍在多中心前瞻性隨機試驗觀察中。
5.6心肌炎的抗病毒治療。
大多數(shù)MC患者診斷時據(jù)前期感染數(shù)周，因而在實施階段的有效性有待進一步研究。目前對于小鼠模型及少部分患者的抗病毒治療效果可見，抗病毒治療(病毒唑或干擾素的應用)可防止VMC轉(zhuǎn)為心肌病，能夠減輕疾病的發(fā)展，能夠降低死亡率[4(M3].對于慢性擴張型心肌病伴有病毒感染的患者，干擾素的應用可抑制病毒輔助、調(diào)節(jié)免疫功能并改善左室收縮功能[44].
6.預后。
影響心肌炎的預后的相關(guān)因素：患者的臨床表現(xiàn)、臨床多項參數(shù)及EMB結(jié)果。
伴有輕度癥狀及左室射血分數(shù)正常的急性心肌炎患兒預后良好，具有較高的自愈率且無后遺癥[45].伴有血液動力學改變并早期應用藥物或機械輔助支持的暴發(fā)性心肌炎患者完全恢復的可能性大于急性心肌炎的患者[46].心肌炎患者伴有心臟結(jié)節(jié)病(Cardiac sarcoidosis)或巨細胞心肌炎(Giant cell myocarditis)的預后與其早期治療(應用免疫抑制劑或心臟移植)相關(guān)[47].
影響MC預后惡化的危險因素較多，包括以下幾個因素：暈厥[48]、NYHA分級增高[26]、血清中Fas、Fas配體及IL-10的水平[49]、心電圖示QRS間期延長彡120ms[15]、右室收縮功能不全[5°]、肺動脈壓的增高[51]、未使用e受體阻斷藥[52]&EMB示免疫組織化學炎性特征改變[26,45].根據(jù)Kindermann等對181位疑似心肌炎患者的研究，發(fā)現(xiàn)NYHA分級III級患者或IV級患者、EMB檢查示免疫組化結(jié)果炎性特征改變及治療時未使用P受體阻斷藥的患者預后差[52],患者5年的生存率為39%[26].
D'Ambrosio八等[53]對急性心肌炎患者進行隨訪并分析，發(fā)現(xiàn)21%的患兒3年內(nèi)發(fā)展成為擴張性心肌病[54].
臨床工作中，應當對所有心肌炎患者進行長期隨訪，隨訪包括臨床評估、心電圖及超聲心動圖，必要時可進行CMR.
7.結(jié)論。
心肌炎是潛在的嚴重危害生命的疾病，在起病初期，患者隨時有猝死的可能。
擴張型心肌病合并慢性心力衰竭是心肌炎晚期的主要結(jié)局。近年來，對心肌炎的診斷與治療方面的研究有一點的新進展，無輻射的CMR檢查對VMC的診斷有著重大的價值，但是不能夠替代心內(nèi)膜下心肌組織活檢。心肌炎的治療主要是對癥輔助支持處理，主要為積極治療患者休克、心功能的不全及嚴重的心律失常等綜合治療。因目前缺乏大量的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，對于心肌炎的診治仍需進一步探索。
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